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化合物溶解度及穩(wěn)定性測(cè)定

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發(fā)布時(shí)間：2025-03-13 10:49:42 更新時(shí)間：2025-03-12 10:51:16

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作者：中科光析科學(xué)技術(shù)研究所檢測(cè)中心

化合物溶解度及穩(wěn)定性測(cè)定是藥物研發(fā)、材料科學(xué)及化工生產(chǎn)中的核心環(huán)節(jié)，需結(jié)合 熱力學(xué)分析、動(dòng)力學(xué)評(píng)估及儀器檢測(cè)技術(shù) 進(jìn)行系統(tǒng)性研究。以下是基于 USP <1236>（溶解度測(cè)定）、ICH Q1A（穩(wěn)定性測(cè)試指南） 及 ISO 11358（熱重分析） 的標(biāo)準(zhǔn)化流程：

一、溶解度測(cè)定方法與標(biāo)準(zhǔn)

測(cè)定方法	適用場(chǎng)景	關(guān)鍵步驟	判定標(biāo)準(zhǔn)
搖瓶法（Shake-flask）	常規(guī)溶解度篩選（水、有機(jī)溶劑）	1. 過(guò)量化合物加入溶劑，恒溫（25℃）振蕩24h；2. 離心過(guò)濾，HPLC/UV測(cè)定上清液濃度	平衡濃度重復(fù)性RSD≤5%
平衡溶解度法	精確溶解度（pH依賴性、溫度梯度）	1. 配制不同pH緩沖液（pH 1.2~~12.8）；<br>2. 恒溫?fù)u床（5℃~~60℃）平衡48h；3. 核磁共振（NMR）定量溶解相	IUPAC推薦方法（ISO 11357）
動(dòng)態(tài)光散射（DLS）	納米制劑/難溶化合物分散性評(píng)估	1. 分散體系（水/表面活性劑）超聲處理；2. 測(cè)量粒徑分布（Z-average≤200nm）	多分散指數(shù)（PDI）≤0.3
共溶劑增溶法	提高難溶藥物溶解度（如DMSO輔助）	1. 梯度添加共溶劑（5%~50% v/v）；2. 繪制溶解度-共溶劑濃度曲線，計(jì)算LogP	符合Hildebrand溶解度參數(shù)理論

二、穩(wěn)定性測(cè)定關(guān)鍵指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

測(cè)試類型	檢測(cè)參數(shù)	實(shí)驗(yàn)條件	判定標(biāo)準(zhǔn)
加速穩(wěn)定性測(cè)試	降解產(chǎn)物、主成分含量變化	40℃/75% RH，0/1/2/3/6月取樣，HPLC分析	ICH Q1A：主成分含量≥95%初始值
光穩(wěn)定性測(cè)試	光解產(chǎn)物與顏色變化	1.2×10? Lux·h光照（ICH Q1B），UVA/UVB照射	無(wú)可見(jiàn)變色，降解物≤0.2%
熱重分析（TGA）	熱分解溫度與失重曲線	升溫速率10℃/min，氮?dú)夥諊?5℃~600℃）	分解溫度（Td）≥150℃（藥物）
氧化穩(wěn)定性測(cè)試	氧化降解產(chǎn)物（如過(guò)氧化物）	1. 加速氧化（40℃/75% RH + 0.1% H?O?）；2. LC-MS鑒定氧化產(chǎn)物（如N-氧化物）	主成分保留率≥90%

三、檢測(cè)設(shè)備與數(shù)據(jù)解析工具

設(shè)備/工具	用途	推薦型號(hào)
HPLC-UV/MS	溶解度與降解產(chǎn)物定量分析	Agilent 1260 Infinity II + 6120 Quadrupole
動(dòng)態(tài)光散射儀（DLS）	納米顆粒粒徑與分散性測(cè)定	Malvern Zetasizer Nano ZS
差示掃描量熱儀（DSC）	熔點(diǎn)、結(jié)晶度與多晶型穩(wěn)定性評(píng)估	TA Instruments DSC 250
穩(wěn)定性試驗(yàn)箱	溫濕度控制（ICH加速條件模擬）	Binder KBW 240（-10℃~90℃）

四、數(shù)據(jù)處理與模型構(gòu)建

溶解度建模：
- Hansen溶解度參數(shù)：計(jì)算化合物與溶劑的δd（色散力）、δp（極性力）、δh（氫鍵力）三維參數(shù)，預(yù)測(cè)最佳溶劑體系；
- NRTL方程：關(guān)聯(lián)溶解度-溫度關(guān)系，優(yōu)化結(jié)晶工藝。
穩(wěn)定性動(dòng)力學(xué)分析：
- Arrhenius方程：根據(jù)加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)推算室溫（25℃）下的有效期（t??）： ln?k=ln?A−EaR⋅1Tlnk=lnA−REa??⋅T1? （k：降解速率常數(shù)；Ea：活化能；R：氣體常數(shù)；T：絕對(duì)溫度）

五、常見(jiàn)問(wèn)題與解決方案

問(wèn)題現(xiàn)象	可能原因	改進(jìn)策略
溶解度數(shù)據(jù)波動(dòng)大	未達(dá)溶解平衡或結(jié)晶析出	延長(zhǎng)平衡時(shí)間至72h，添加抗晶劑（如PVP）
降解產(chǎn)物不明	光/熱誘導(dǎo)的復(fù)雜副反應(yīng)	聯(lián)用HPLC-HRMS進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，優(yōu)化保護(hù)劑（BHT/氮?dú)夥諊?/td>
納米體系聚集	表面電荷不足或粒徑分布寬	調(diào)整表面活性劑（如Poloxamer 188），超聲均質(zhì)化
多晶型轉(zhuǎn)化	溫濕度變化誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變	通過(guò)DSC篩選熱力學(xué)穩(wěn)定晶型，包衣隔離濕度

六、應(yīng)用案例與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)用領(lǐng)域	檢測(cè)重點(diǎn)	參考標(biāo)準(zhǔn)
藥物開(kāi)發(fā)	生物利用度預(yù)測(cè)（BCS分類）	FDA Guidance on BCS Classification
農(nóng)藥制劑	乳液穩(wěn)定性（ASTM D3707）	CIPAC MT 36（乳液穩(wěn)定性測(cè)試）
電子化學(xué)品	高溫儲(chǔ)存后粘度/電導(dǎo)率變化	IPC-TM-650（電子材料可靠性測(cè)試）
食品添加劑	光照變色與風(fēng)味穩(wěn)定性	FAO/WHO JECFA（食品添加劑評(píng)估）

通過(guò)系統(tǒng)化測(cè)定與建模，可精準(zhǔn)評(píng)估化合物的溶解行為與穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)配方優(yōu)化與工藝開(kāi)發(fā)。建議結(jié)合 QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)） 理念，利用 DoE（實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)） 篩選關(guān)鍵影響因素（如pH、離子強(qiáng)度），并針對(duì)特殊需求（如生物降解性）擴(kuò)展 OECD 301系列測(cè)試。