原料藥的X射線衍射（XRD）檢測是藥物晶型分析、多晶型鑒別及質(zhì)量控制的關(guān)鍵手段，直接關(guān)系到藥物的理化性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性）及生物利用度。以下是基于 ICH Q6A（新原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、USP <941>（X射線衍射法通則） 及 EP 2.9.33（歐洲藥典XRD方法） 的系統(tǒng)化檢測方案：
一、檢測目的
- 晶型鑒定：確認(rèn)原料藥晶型與目標(biāo)晶型（如晶型I、II）一致；
- 多晶型篩查：檢測是否存在非目標(biāo)晶型或混晶現(xiàn)象；
- 結(jié)晶度評估：定量分析原料藥中結(jié)晶相與非晶相比例；
- 批次一致性：驗證不同生產(chǎn)批次晶型穩(wěn)定性。
二、核心檢測參數(shù)與條件
| 參數(shù) |
典型設(shè)置 |
標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) |
| X射線源 |
Cu Kα（λ=1.5406 Å），電壓40kV，電流40mA |
USP <941> |
| 掃描范圍（2θ） |
5°~50°（廣角）或根據(jù)晶型特征調(diào)整 |
EP 2.9.33 |
| 步長與時間 |
0.02°步長，0.5~2秒/步 |
ICH Q2(R1) |
| 樣品制備 |
粉末過200目篩，平整壓片（無擇優(yōu)取向） |
ISO 20203:2015 |
三、檢測流程
1. 樣品制備
- 研磨：使用瑪瑙研缽輕研至無結(jié)塊（避免晶型轉(zhuǎn)變）；
- 裝樣：將粉末均勻填充至樣品架，刮平表面（厚度約1mm）；
- 校準(zhǔn)：加入標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（如Si NIST 640c）驗證儀器精度。
2. 數(shù)據(jù)采集
- 儀器校準(zhǔn)：調(diào)整測角儀零點、探測器靈敏度；
- 掃描模式：連續(xù)掃描或步進(jìn)掃描（高分辨率需求）；
- 環(huán)境控制：恒溫（25±1℃），濕度≤40%RH（避免吸濕影響）。
3. 數(shù)據(jù)分析
- 峰位匹配：比對實測譜圖與標(biāo)準(zhǔn)晶型PDF卡片（ICDD數(shù)據(jù)庫）；
- 結(jié)晶度計算： 結(jié)晶度(%)=I結(jié)晶I結(jié)晶+I非晶×100結(jié)晶度(%)=I結(jié)晶?+I非晶?I結(jié)晶??×100 （II為特征峰積分強(qiáng)度）
- 定量分析：Rietveld精修法計算多晶型比例（誤差≤2%）。
四、關(guān)鍵檢測設(shè)備與工具
| 設(shè)備/工具 |
用途 |
推薦型號/品牌 |
| X射線衍射儀 |
晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)采集 |
Bruker D8 Advance（Cu靶） |
| 樣品制備套件 |
粉末研磨與裝樣 |
McCrone Micronizing Mill |
| 數(shù)據(jù)分析軟件 |
譜圖處理與晶型匹配 |
Jade 2020（MDI）、HighScore Plus |
| 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) |
儀器校準(zhǔn)與方法驗證 |
NIST 640c（硅）、LaB6（波長標(biāo)定） |
五、國際與藥典標(biāo)準(zhǔn)對比
| 參數(shù) |
USP <941> |
EP 2.9.33 |
ChP 2020（中國藥典） |
| 掃描范圍 5°~40°（常規(guī)） |
5°~50°（廣角） |
5°~50°（通則 0451） |
|
| 晶型匹配要求 主峰偏差≤0.1° 2θ |
主峰偏差≤0.05° 2θ |
主峰偏差≤0.1° 2θ |
|
| 結(jié)晶度報告 需標(biāo)注方法（如基線法） |
需定量非晶相比例 |
需注明檢測條件與算法 |
|
六、常見問題與解決方案
| 問題 |
可能原因 |
解決方案 |
| 峰位偏移 |
樣品制備不當(dāng)（擇優(yōu)取向） |
重新研磨，旋轉(zhuǎn)樣品臺消除取向 |
| 基線漂移 |
非晶相散射或儀器噪聲 |
扣除空氣散射背景，延長計數(shù)時間 |
| 多晶型混淆 |
晶型相似或混晶 |
結(jié)合DSC/TGA驗證，提高掃描分辨率 |
| 強(qiáng)度異常 |
樣品厚度不均或吸收效應(yīng) |
優(yōu)化裝樣密度，使用薄層樣品架 |
七、檢測報告與合規(guī)性
-
報告內(nèi)容：
- 原料藥名稱、批號、檢測條件（波長、掃描范圍）；
- 特征峰列表（2θ、d值、相對強(qiáng)度）及晶型匹配結(jié)果；
- 結(jié)晶度/多晶型定量數(shù)據(jù)（如適用）；
- 結(jié)論（如“符合USP <941>對晶型I的鑒別要求”）。
-
法規(guī)要求：
- ICH Q6A：需明確晶型控制策略（如多晶型限度≤5%）；
- GMP合規(guī)：儀器需定期校準(zhǔn)（年度PQ），方法需驗證（精密度、專屬性）。
通過規(guī)范的XRD檢測，可確保原料藥晶型一致性，避免因晶型問題導(dǎo)致的藥物失效或安全隱患。建議在工藝變更（如干燥條件、結(jié)晶溶劑）后增加晶型篩查頻次，并建立企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（如特征峰強(qiáng)度比閾值）。
CMA認(rèn)證
檢驗檢測機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定證書
證書編號：241520345370
有效期至：2030年4月15日
CNAS認(rèn)可
實驗室認(rèn)可證書
證書編號：CNAS L22006
有效期至：2030年12月1日
ISO認(rèn)證
質(zhì)量管理體系認(rèn)證證書
證書編號：ISO9001-2024001
有效期至：2027年12月31日
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