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總則（生物學評價）檢測

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發(fā)布時間：2025-08-02 05:17:18 更新時間：2025-08-01 05:17:18

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作者：中科光析科學技術研究所檢測中心

總則（生物學評價）檢測概述

生物學評價檢測是醫(yī)療器械、生物材料及與人體接觸的產(chǎn)品安全性評估的核心環(huán)節(jié)。其核心目標是系統(tǒng)評估材料或制品在預期使用條件下可能引發(fā)的生物風險，包括細胞毒性、致敏性、刺激/皮內(nèi)反應、全身毒性（急性、亞急性、亞慢性、慢性）、遺傳毒性、致癌性、植入后局部反應以及對血液的相互作用等。該評價遵循風險管理的原則，貫穿產(chǎn)品的設計開發(fā)、原材料篩選、生產(chǎn)工藝控制及最終產(chǎn)品放行的全過程。依據(jù)ISO 10993系列標準（尤其是ISO 10993-1）的框架，評價過程起始于對材料化學成分的詳盡定性定量分析（化學表征），并據(jù)此判斷所需的生物學試驗項目，力求以最科學、合理、必要的測試組合來充分識別和控制潛在的生物危害，最終確保臨床應用的安全性。

一個完整的生物學評價計劃是動態(tài)且迭代的過程。它始于對材料成分和潛在可瀝濾物的深入理解（化學表征），基于此信息并結(jié)合產(chǎn)品的預期用途（接觸性質(zhì)、接觸部位、接觸時間）進行生物學終點的風險評估。根據(jù)風險評估的結(jié)果，選擇并執(zhí)行相應的體外和/或體內(nèi)試驗。所有試驗結(jié)果需進行綜合分析和解釋，形成生物學評價報告，作為產(chǎn)品安全性的關鍵證據(jù)。該報告需證明產(chǎn)品的生物相容性風險已被充分認知并控制在可接受水平內(nèi)，是醫(yī)療器械注冊上市不可或缺的技術文件。

核心檢測項目

依據(jù)ISO 10993-1標準的要求，生物學評價需覆蓋一系列關鍵終點，主要包括：

細胞毒性： 評估材料或其浸提液對細胞生長、增殖和功能的影響（體外試驗，如MTT法、瓊脂擴散法、直接接觸法）。

致敏性： 評價材料引發(fā)機體超敏反應（過敏）的潛力（常用豚鼠最大化試驗GPMT或小鼠局部淋巴結(jié)試驗LLNA）。

刺激性與皮內(nèi)反應： 評估材料或其浸提液對皮膚、粘膜或皮內(nèi)組織的局部刺激作用（如家兔皮內(nèi)試驗、口腔/陰道粘膜刺激試驗）。

全身毒性： 涵蓋急性（單次或短期暴露）、亞急性、亞慢性、慢性毒性以及熱原反應（如細菌內(nèi)毒素試驗LAL、家兔熱原試驗），評估材料對機體多器官系統(tǒng)的整體不良影響。

遺傳毒性： 檢測材料或其代謝物引起基因突變、染色體畸變或DNA損傷的能力（體外試驗如Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、染色體畸變試驗，體內(nèi)試驗如微核試驗）。

植入后局部反應： 評價材料植入活體組織（肌肉、骨、皮下）后引起的局部組織反應（炎癥、纖維化、壞死等）和材料降解情況（通常為大動物試驗）。

血液相容性： 評估與血液接觸的材料對血液成分（紅細胞、白細胞、血小板）和凝血系統(tǒng)的影響（溶血試驗、血栓形成試驗、補體激活試驗、血小板粘附/激活試驗等）。

補充評價： 根據(jù)產(chǎn)品特性和風險評估，可能還需進行致癌性、生殖/發(fā)育毒性、可瀝濾物/降解產(chǎn)物定性與定量等評價。

關鍵檢測儀器

生物學評價檢測依賴于一系列精密的實驗室儀器和設備：

細胞培養(yǎng)相關： CO?培養(yǎng)箱、生物安全柜、倒置顯微鏡（觀察細胞形態(tài)/生長）、離心機（細胞收集/洗滌）、酶標儀（讀取MTT、LDH等比色/熒光結(jié)果）、流式細胞儀（分析細胞周期、凋亡、免疫表型）、液氮罐/超低溫冰箱（細胞凍存）。

化學表征/可瀝濾物分析： 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS)、電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS)（重金屬/微量元素分析）、傅里葉變換紅外光譜儀(FTIR)、熱重分析儀(TGA)、差示掃描量熱儀(DSC)等。

微生物/內(nèi)毒素檢測： 細菌內(nèi)毒素檢測儀（動態(tài)顯色法/動態(tài)濁度法）、微生物限度檢測系統(tǒng)（濾膜法/平皿法）、PCR儀（特定病原體檢測）、潔凈工作臺、高壓滅菌鍋。

組織病理學： 組織處理機、包埋機、切片機（石蠟切片/冰凍切片）、染色機（H&E染色等）、光學顯微鏡（帶圖像分析系統(tǒng)）、掃描電子顯微鏡(SEM)/透射電子顯微鏡(TEM)（可選，用于超微結(jié)構(gòu)觀察）。

血液相容性檢測： 凝血分析儀（PT， APTT等）、血小板聚集儀、分光光度計（溶血率測定）、流式細胞儀（血小板激活標志物檢測）。

動物實驗相關： 符合GLP規(guī)范的動物房及相關手術、監(jiān)護設備（針對體內(nèi)試驗）。

標準檢測方法

生物學評價檢測嚴格遵循國際和國內(nèi)認可的標準方法：

體外試驗方法： 這是初步篩選的主要手段，具有高通量、快速、成本相對較低、倫理爭議小的優(yōu)點。 * 細胞毒性： 主要依據(jù)ISO 10993-5標準，常用方法包括MTT/XTT/WST-1比色法（細胞代謝活性）、瓊脂擴散法、濾膜擴散法及直接接觸法。 * 遺傳毒性： 依據(jù)ISO 10993-3標準，核心組合包括細菌回復突變試驗（Ames試驗， OECD 471）、體外哺乳動物細胞基因突變試驗（如小鼠淋巴瘤L5178Y細胞TK試驗， OECD 476）、體外哺乳動物細胞染色體畸變試驗（OECD 473）。陰性結(jié)果通常需補充一項體內(nèi)試驗（如微核試驗）。 * 溶血： 依據(jù)ISO 10993-4附錄B，采用分光光度法測量與材料或其浸提液接觸后紅細胞破裂釋放的血紅蛋白量。

體內(nèi)試驗方法： 當體外試驗結(jié)果存疑、風險較高或特定終點無法通過體外評估時，需進行體內(nèi)試驗（需嚴格遵循動物倫理3R原則）。 * 致敏性： 常用豚鼠最大化試驗(GPMT， ISO 10993-10)或小鼠局部淋巴結(jié)試驗(LLNA， OECD 429)。 * 刺激性與皮內(nèi)反應： 依據(jù)ISO 10993-10，采用家兔皮膚刺激試驗、粘膜刺激試驗（眼、口腔、陰道）和皮內(nèi)反應試驗。 * 全身毒性： 急性全身毒性試驗（ISO 10993-11），通常采用靜脈或腹腔注射浸提液于小鼠或大鼠。 * 植入試驗： 依據(jù)ISO 10993-6，將材料樣品植入動物（大鼠、豚鼠、兔、狗、羊等）的肌肉、皮下或骨組織，于不同時間點（如1, 4, 12, 26, 52周）取出，進行組織病理學評估。 * 熱原試驗： 細菌內(nèi)毒素試驗（LAL法， ISO 10993-11附錄A）是首選方法。當LAL法不適用時，才采用家兔熱原試驗（RPT）。

血液相容性： ISO 10993-4標準詳細規(guī)定了根據(jù)器械與血液接觸的類型和時間所需進行的試驗組合，包括凝血、血小板、補體、溶血和白細胞激活等評價。

主要檢測標準

生物學評價檢測的基石是國際和國家/地區(qū)標準，其中ISO 10993系列標準是全球最具權(quán)威性和廣泛接受度的框架：

核心框架標準： * ISO 10993-1: 風險管理過程中的評價與試驗： 這是整個生物學評價的總綱，規(guī)定了評價的原則、流程、基于風險的試驗選擇策略和報告要求。它強調(diào)評價應基于材料的化學表征和產(chǎn)品的預期用途來定制化選擇必要的試驗項目。

具體評價終點標準： * ISO 10993-2: 動物福利要求 * ISO 10993-3: 遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗 * ISO 10993-4: 與血液相互作用試驗選擇 * ISO 10993-5: 體外細胞毒性試驗 * ISO 10993-6: 植入后局部反應試驗 * ISO 10993-7: 環(huán)氧乙烷滅菌殘留量 * ISO 10993-9: 可瀝濾物定性與定量框架 * ISO 10993-10: 刺激與遲發(fā)型超敏反應試驗 * ISO