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急性全身毒檢測

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發(fā)布時間：2025-08-02 02:18:53 更新時間：2025-08-01 02:18:53

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作者：中科光析科學(xué)技術(shù)研究所檢測中心

急性全身毒性檢測：概述與核心要素

急性全身毒性檢測（Acute Systemic Toxicity Testing）是評估化學(xué)物質(zhì)、藥品、醫(yī)療器械、化妝品或其浸提液單次或短時間（通常指24小時內(nèi)單次或多次）接觸后，對生物體（通常指哺乳動物）產(chǎn)生有害效應(yīng)的能力的關(guān)鍵毒理學(xué)研究。其核心目標(biāo)是確定受試物引起死亡或嚴(yán)重健康損害的可能性、劑量-反應(yīng)關(guān)系（如LD50、LC50）、毒性靶器官以及臨床中毒癥狀等，為受試物的危險性識別、安全風(fēng)險評估及制定必要的防護措施提供科學(xué)依據(jù)。該檢測在化學(xué)品注冊、藥品非臨床研究、醫(yī)療器械生物學(xué)評價（如ISO 10993-11）等領(lǐng)域具有法定要求，是保障人類健康和環(huán)境安全的第一道防線。

核心檢測項目

急性全身毒性檢測主要關(guān)注以下幾類項目：

1. 致死性： 確定引起50%受試動物死亡的劑量（LD50 - 經(jīng)皮、經(jīng)口）或濃度（LC50 - 吸入），是急性毒性最經(jīng)典的量化指標(biāo)。

2. 臨床觀察與癥狀： 詳細記錄給藥/暴露后動物出現(xiàn)的異常行為、活動狀態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如震顫、抽搐、麻痹）、呼吸狀態(tài)、分泌物、排泄物變化、皮毛狀況、眼部反應(yīng)等。

3. 體重變化： 檢測前后及觀察期內(nèi)動物的體重變化，是判斷動物整體健康狀況和進食飲水是否受影響的重要指標(biāo)。

4. 大體病理解剖： 在試驗結(jié)束后（通常為14天觀察期結(jié)束或動物瀕死時），對死亡或安樂死的動物進行大體解剖，肉眼觀察主要臟器（心、肝、脾、肺、腎、腦、胃腸道等）有無顏色、大小、形狀、質(zhì)地、出血點、壞死灶等異常變化。

5. (可選)組織病理學(xué)檢查： 對大體解剖中發(fā)現(xiàn)的異常器官或懷疑的靶器官進行顯微鏡下的組織學(xué)檢查，確認(rèn)是否存在細胞水平的損傷。

主要檢測儀器

進行急性全身毒性檢測需要依賴多種專業(yè)儀器：

1. 給藥/暴露設(shè)備： * 經(jīng)口灌胃針/注射器： 用于精確給予液態(tài)或溶解后的受試物。 * 吸入暴露系統(tǒng)： 包括動式染毒柜、靜式染毒箱、霧化/氣溶膠發(fā)生裝置、濃度監(jiān)測儀（如化學(xué)傳感器、光譜儀）等，用于控制動物吸入染毒的濃度和時間。 * 經(jīng)皮給藥裝置： 如束縛裝置、浸漬或敷貼工具，確保受試物與皮膚充分接觸。 * 靜脈/腹腔/皮下注射設(shè)備： 用于特定給藥途徑的研究。

2. 動物生理狀態(tài)監(jiān)測設(shè)備： * 動物體重秤： 精確測量動物體重變化。 * 臨床觀察記錄系統(tǒng)： 如視頻監(jiān)控系統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)化癥狀評分表。

3. 解剖與病理設(shè)備： * 解剖器械： 剪刀、鑷子、骨鉗等。 * 電子天平： 稱量器官重量（臟器系數(shù)）。 * 組織處理設(shè)備： 福爾馬林固定液、組織脫水機、包埋機、切片機。 * 顯微鏡： 光學(xué)顯微鏡用于組織病理學(xué)檢查。

4. 環(huán)境控制設(shè)備： 動物房的環(huán)境控制系統(tǒng)（溫濕度、光照、通風(fēng)）對于保證動物福利和試驗結(jié)果一致性至關(guān)重要。

5. 數(shù)據(jù)采集與分析軟件： 用于記錄原始數(shù)據(jù)、進行統(tǒng)計分析（如計算LD50/LC50）、生成報告。

關(guān)鍵檢測方法

急性全身毒性檢測的方法體系較為成熟，常遵循國際公認(rèn)的指南：

1. 經(jīng)典LD50/LC50測定法： * 固定劑量法（OECD TG 420, GB/T 21757）： 使用預(yù)定劑量（如5, 50, 300, 2000 mg/kg）進行測試，重點觀察毒性效應(yīng)而非精確致死率，減少動物用量。判斷是否存在明顯的急性毒性危害。 * 上下法/階梯法（OECD TG 425, GB/T 21804）： 根據(jù)前一只動物的反應(yīng)（存活/死亡）決定下一只動物的給藥劑量。效率較高，能估算LD50及其置信區(qū)間。適用于動物數(shù)量有限的情況。 * 近似致死劑量法（限量法）： 設(shè)定一個較高的限量（如2000或5000 mg/kg），如果在此劑量下無動物死亡，則報告LD50大于該限量。

2. 急性毒性分類法（OECD TG 423）： 主要用于化學(xué)品的危險分類。使用單劑量（通常是2000 mg/kg或5000 mg/kg）進行測試，根據(jù)觀察到的毒性效應(yīng)（如死亡率、嚴(yán)重癥狀）將物質(zhì)分入特定的急性毒性類別（GHS類別1-5）。

3. 急性吸入毒性試驗（OECD TG 403, 436）： 專門針對氣體、蒸氣、粉塵或氣溶膠。通常在動式或靜式染毒柜中進行，暴露時間通常為4小時（也有1小時或更短），測定LC50或根據(jù)觀察到的毒性效應(yīng)進行分類。

4. 體外替代方法（發(fā)展迅速）： * 細胞毒性試驗（如中性紅攝取法、MTT法）： 評估受試物對細胞存活/增殖的影響（如ISO 10993-5），可作為初步篩選或某些產(chǎn)品（如醫(yī)療器械浸提液）的急性全身毒性替代方案。 * 其他模型： 如雞胚試驗、魚急性毒性試驗等，在某些特定領(lǐng)域或作為補充信息使用。

方法選擇取決于： 受試物性質(zhì)（物理形態(tài)、揮發(fā)性）、預(yù)期用途、法規(guī)要求（如GLP）、動物福利（3R原則）以及信息需求（精確LD50 vs 危害分類）。

重要檢測標(biāo)準(zhǔn)

急性全身毒性檢測必須嚴(yán)格遵守國內(nèi)外發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)化指南和法規(guī)，確保數(shù)據(jù)的科學(xué)性、可靠性和可接受性：

1. 國際標(biāo)準(zhǔn)： * OECD測試指南 (OECD Test Guidelines): 是全球公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)。 * TG 403: 急性吸入毒性試驗 * TG 420: 急性經(jīng)口毒性 - 固定劑量法 * TG 423: 急性經(jīng)口毒性 - 急性毒性分類法 * TG 425: 急性經(jīng)口毒性 - 上下法 * TG 436: 急性吸入毒性 - 急性毒性分類法 * ISO 10993 醫(yī)療器械生物學(xué)評價： * Part 10: 刺激與皮膚致敏試驗 (包含浸提液制備) * Part 11: 全身毒性試驗 (核心標(biāo)準(zhǔn)，明確規(guī)定了急性、亞急性、亞慢性和慢性全身毒性試驗要求，特別強調(diào)使用浸提液進行試驗) * ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）： 對于藥品，相關(guān)的安全性指導(dǎo)原則也會涉及急性毒性數(shù)據(jù)要求。

2. 國家標(biāo)準(zhǔn)： * 中國： * GB/T 21804-2008 化學(xué)品急性經(jīng)口毒性固定劑量試驗方法 (等同OECD TG 420) * GB/T 21826-2008 化學(xué)品急性經(jīng)口毒性試驗上下法 (等同OECD TG 425) * GB/T 21757-2008 化學(xué)品急性經(jīng)口毒性試驗急性毒性分類法 (等同OECD TG 423) * GB/T 21605-2008 化學(xué)品急性吸入毒性試驗方法 (等同OECD TG 403) * GB 15193.3-2014 食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 急性經(jīng)口毒性試驗 * GB/T 16886.11-2021 醫(yī)療器械生物學(xué)評價第11部分：全身毒性試驗 (等同ISO 10993-11:2017) * 美國 (FDA, EPA), 歐盟 (REACH, Annex VII/VIII), 日本 (MHLW) 等： 均有各自參照或等同于OECD指南的法規(guī)要求。

3. 通用要求： * GLP（良好實驗室規(guī)范）： 絕大多數(shù)法規(guī)要求的非臨床安全性研究（包括急性