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西藥成分檢測(cè)

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發(fā)布時(shí)間：2025-03-17 15:18:15 更新時(shí)間：2025-03-16 15:18:28

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作者：中科光析科學(xué)技術(shù)研究所檢測(cè)中心

西藥成分檢測(cè)是確保藥品質(zhì)量、安全性和有效性的核心環(huán)節(jié)，需符合《中國(guó)藥典》（ChP）、美國(guó)藥典（USP）及ICH（國(guó)際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會(huì)）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)體系涵蓋原料藥、制劑及雜質(zhì)分析，具體如下：

一、主成分檢測(cè)

定性分析
- 紅外光譜（IR）：特征峰匹配（如阿司匹林酯基C=O峰1750 cm?¹，苯環(huán)C-H峰3100 cm?¹），相似度≥95%（ChP 2020通則0402）。
- 質(zhì)譜（MS）：分子離子峰及碎片離子與標(biāo)準(zhǔn)品一致（如布洛芬m/z 206.1 [M+H]?）。
定量分析
- 高效液相色譜（HPLC）：
  - 色譜條件：C18柱（5μm, 250×4.6mm），流動(dòng)相乙腈-磷酸鹽緩沖液（梯度洗脫），流速1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)230nm。
  - 定量限（LOQ）：≤標(biāo)示量的0.1%（如20mg片劑中LOQ≤0.02mg）。
- 紫外分光光度法（UV）：適用于單一成分快速檢測(cè)，吸收峰波長(zhǎng)偏差≤±2nm（如對(duì)乙酰氨基酚λmax=243nm）。
溶出度/釋放度
- 槳法/籃法：pH 1.2（模擬胃液）至pH 6.8（模擬腸液），45分鐘溶出度≥80%（USP <711>）。

二、雜質(zhì)檢測(cè)

已知雜質(zhì)
- 有關(guān)物質(zhì)：HPLC法檢測(cè)原料藥中單個(gè)雜質(zhì)≤0.1%，總雜質(zhì)≤0.5%（ICH Q3A）。
- 降解產(chǎn)物：強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫/光照/酸堿水解），主峰純度≥99.0%（如鹽酸二甲雙胍在0.1M HCl中60℃降解24h）。
未知雜質(zhì)
- 高分辨質(zhì)譜（HRMS）：Q-TOF或Orbitrap鑒定未知峰（質(zhì)量精度≤5ppm），結(jié)合數(shù)據(jù)庫(kù)（如mzCloud）匹配結(jié)構(gòu)。
- 基因毒性雜質(zhì)：LC-MS/MS檢測(cè)亞硝胺類（NDMA、NDEA等）≤0.03ppm（ICH M7）。
殘留溶劑
- 氣相色譜（GC）：頂空進(jìn)樣，檢測(cè)甲苯（Class 2溶劑）≤890ppm，甲醇（Class 3）≤3000ppm（ICH Q3C）。

三、輔料與微生物檢測(cè)

輔料分析
- 乳糖含量：HPLC-ELSD法（蒸發(fā)光散射檢測(cè)器），與主成分分離度≥1.5。
- 崩解劑（CMS-Na）：取代度測(cè)定（滴定法），0.7-1.0 DS（取代度）。
微生物限度
- 需氧菌總數(shù)：薄膜過濾法≤10³ CFU/g，霉菌和酵母菌≤10² CFU/g（ChP 1105）。
- 控制菌：不得檢出大腸埃希菌、沙門氏菌（ChP 1106）。
內(nèi)毒素/熱原
- 鱟試劑法：注射劑內(nèi)毒素限值≤0.5 EU/mL（ChP 1143）。
- 家兔法：體溫升高≤0.5℃（ChP 1142）。

檢測(cè)設(shè)備與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照表

檢測(cè)項(xiàng)目	核心設(shè)備	標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)	合格指標(biāo)
主成分含量	HPLC（Agilent 1260）	ChP 2020通則0512	標(biāo)示量95%-105%
基因毒性雜質(zhì)	LC-MS/MS（Sciex 6500+）	ICH M7(R1)	NDMA≤0.03ppm
溶出度	溶出儀（Sotax AT7）	USP <711>	45分鐘≥80%
微生物限度	微生物限度檢查儀（Milliflex）	ChP 1105	需氧菌≤10³ CFU/g

四、方法學(xué)驗(yàn)證

專屬性：空白輔料無(wú)干擾，主峰與雜質(zhì)峰分離度≥2.0。
線性范圍：R²≥0.999，濃度范圍50%-150%標(biāo)示量。
精密度：重復(fù)性RSD≤1.0%，中間精密度RSD≤2.0%。
準(zhǔn)確度：回收率98%-102%（加標(biāo)回收試驗(yàn)）。

五、常見問題與解決方案

主成分含量偏低
- 成因：原料藥降解（檢測(cè)雜質(zhì)譜）或混合不均（檢查混合工藝CV值≤5%）。
- 改進(jìn)方案：優(yōu)化包衣工藝（包衣增重3%-5%），氮?dú)獗Ｗo(hù)下生產(chǎn)。
未知雜質(zhì)超標(biāo)
- 結(jié)構(gòu)鑒定：HRMS結(jié)合NMR解析，確認(rèn)是否為降解產(chǎn)物或合成副產(chǎn)物。
- 工藝優(yōu)化：調(diào)整反應(yīng)溫度（如降低10℃）或純化步驟（硅膠柱層析）。
溶出度不合格
- 處方調(diào)整：增加崩解劑用量（CMS-Na從2%提至4%），或微粉化原料藥（D90≤10μm）。

六、檢測(cè)周期與質(zhì)控體系

原料藥入廠檢測(cè)：全項(xiàng)檢驗(yàn)（含量、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑），3-5個(gè)工作日。
制劑過程監(jiān)控：中控點(diǎn)快速檢測(cè)（如UV法測(cè)定含量，30分鐘出結(jié)果）。
成品放行：微生物限度（3天）+ 溶出度（4小時(shí)）+ 主成分含量（1天）。

國(guó)際認(rèn)證與法規(guī)要求

GMP合規(guī)：實(shí)驗(yàn)室需通過CNAS認(rèn)證，檢測(cè)方法符合FDA 21 CFR Part 211。
數(shù)據(jù)完整性：遵循ALCOA原則（可追溯、清晰、同步、原始、準(zhǔn)確）。
穩(wěn)定性研究：長(zhǎng)期試驗(yàn)（25℃±2℃/60%RH±5%）及加速試驗(yàn)（40℃±2℃/75%RH±5%），定期檢測(cè)關(guān)鍵指標(biāo)。

通過系統(tǒng)化檢測(cè)，可確保藥品從原料到成品的全流程質(zhì)量控制。建議企業(yè)配備電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（LIMS），并定期參與能力驗(yàn)證（如CNAS PT項(xiàng)目），確保檢測(cè)結(jié)果國(guó)際互認(rèn)。對(duì)于創(chuàng)新藥，需重點(diǎn)關(guān)注強(qiáng)制降解試驗(yàn)與基因毒性雜質(zhì)評(píng)估，提前規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。