一、檢測核心意義與標準依據(jù)
原料藥的晶型（多晶型、溶劑合物、無定形態(tài)）直接影響其 溶解度、穩(wěn)定性 及 生物利用度。XRD檢測是鑒別晶型、驗證工藝一致性的核心手段，需符合以下標準：
- 中國藥典2020版：四部通則（X射線衍射法，通則0451）；
- USP-NF 2023：通則<941>（Characterization of Crystalline and Partially Crystalline Solids）；
- ICH Q6A：新原料藥質量標準（晶型控制要求）；
- ISO 22412:2021（納米材料晶型分析指南）。
二、檢測流程與操作規(guī)范
1. 樣品制備
| 步驟 |
操作要點 |
| 研磨處理 |
避免過度研磨（防止晶型轉變），瑪瑙研缽輕磨至200目（75μm）→ 過篩確保均勻性； |
| 裝樣 |
玻璃樣品架或零背景硅片→ 樣品表面平整無擇優(yōu)取向（避免壓片過緊）； |
| 濕度控制 |
易吸濕樣品需在干燥箱（濕度≤30% RH）中操作，或使用密封樣品池。 |
2. 儀器參數(shù)設置
| 參數(shù) |
推薦值 |
備注 |
| X射線源 |
Cu-Kα（λ=1.5406 Å） |
電壓40kV，電流40mA（常規(guī)分析）； |
| 掃描范圍（2θ） |
5°~50°（廣角掃描）或根據(jù)目標峰調整 |
步長0.02°，停留時間1s/步； |
| 檢測器 |
一維陣列探測器（LynxEye）或二維探測器 |
二維探測器適用于快速掃描（1min/樣品）。 |
3. 數(shù)據(jù)采集與分析
- 基線校正：扣除空氣散射背景（軟件自動或手動擬合）；
- 峰位標定：使用標準硅粉（2θ=28.443°）校準儀器角度；
- 晶型匹配：
- 對比已知晶型標準PDF卡片（ICDD數(shù)據(jù)庫或自制標準）；
- 計算特征峰位置偏差（允許±0.1° 2θ）；
- 定量分析（多晶型混合時）：
- Rietveld全譜擬合（軟件：TOPAS、Jade）；
- 計算各晶型質量分數(shù)（誤差≤5%）。
三、關鍵判定標準與報告輸出
1. 晶型一致性判定
- 主峰匹配：至少3個特征峰（2θ值、相對強度）與標準譜一致；
- 無未知峰：無未識別衍射峰（可能提示新晶型或雜質）；
- 半峰寬（FWHM）：≤0.2°（2θ）表明結晶度良好（無定形態(tài)表現(xiàn)為寬化饅頭峰）。
2. 檢測報告內容
- 原始XRD譜圖（標注特征峰及對應晶面指數(shù)）；
- 晶型鑒定結論（如“符合Form I晶型，JCPDS 00-123-4567”）；
- 定量結果（多晶型混合時）；
- 儀器參數(shù)及校準記錄。
四、常見問題與解決方案
| 問題現(xiàn)象 |
可能原因 |
解決方案 |
| 衍射峰強度異常低 |
樣品量不足或取向效應 |
增加樣品量（填充深度≥0.5mm），旋轉樣品臺（消除擇優(yōu)取向）； |
| 基線漂移嚴重 |
非晶成分或熒光背景 |
增加濾波片（Ni濾片），或改用單色器； |
| 未知峰出現(xiàn) |
新晶型或溶劑殘留 |
結合TGA/DSC分析（驗證是否溶劑合物），重新結晶并檢測； |
| 重復性差 |
研磨不均勻或濕度影響 |
標準化研磨流程，使用濕度控制樣品池； |
五、前沿技術拓展
1. 變溫XRD
- 溫度范圍：-150℃~500℃（Linkam冷熱臺）；
- 應用：研究晶型轉變溫度（如多晶型I→II相變點測定）。
2. 同步輻射XRD
- 高亮度光源（分辨率Δd/d≤0.0001），適用于 微量樣品（mg級）或 納米晶 分析。
3. 原位XRD
- 實時監(jiān)測 濕法制粒、冷凍干燥 等工藝中的晶型動態(tài)變化。
六、應用案例解析
案例1：仿制藥晶型一致性驗證
- 問題：某原料藥仿制品溶出度不符原研藥；
- 檢測：XRD顯示原研藥為Form I（特征峰12.5°, 16.8°, 25.3°），仿制品含F(xiàn)orm II（主峰14.2°）；
- 改進：調整結晶工藝（降溫速率減緩）→ 獲得純Form I晶型。
案例2：無定形態(tài)定量分析
- 需求：評估噴霧干燥產(chǎn)物的無定形含量；
- 方法：Rietveld擬合（結晶相Form A + 無定形背景）→ 無定形占比23±2%；
- 驗證：DSC檢測Tg值與XRD結果一致。
七、設備與標準物質推薦
| 設備/耗材 |
推薦型號 |
功能特點 |
| X射線衍射儀 |
Bruker D8 Advance |
全自動測角儀，二維探測器VÅNTEC-1 |
| 標準硅粉 |
NIST SRM 640d |
2θ校準基準（28.443°） |
| 零背景樣品架 |
零背景硅片（Bruker AXS） |
消除基底干擾，適合微量樣品 |
通過系統(tǒng)化XRD檢測，可確保原料藥 晶型一致 且 工藝可控，建議企業(yè)建立 “工藝-檢測-數(shù)據(jù)庫”聯(lián)動體系，結合 原位分析技術 與 計算模擬（如晶型預測軟件）提升研發(fā)效率。
CMA認證
檢驗檢測機構資質認定證書
證書編號：241520345370
有效期至：2030年4月15日
CNAS認可
實驗室認可證書
證書編號：CNAS L22006
有效期至：2030年12月1日
ISO認證
質量管理體系認證證書
證書編號：ISO9001-2024001
有效期至：2027年12月31日
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